肝臟作(zuo)為人(ren)體重要器官，通常(chang)具有(you)(you)代謝功(gong)(gong)能(neng)、解毒(du)功(gong)(gong)能(neng)、分泌膽(dan)汁、儲存功(gong)(gong)能(neng)以及凝血和免(mian)疫功(gong)(gong)能(neng)。這些功(gong)(gong)能(neng)相互協作(zuo)，共同維持機體內環境穩定。然(ran)而近幾年肝癌(ai)成為了(le)(le)威(wei)脅人(ren)類健康的(de)重大隱患。很多時候肝癌(ai)一旦確(que)診就是噩耗(hao)，即(ji)為肝癌(ai)晚期，此(ci)時對于家庭與個(ge)人(ren)來說(shuo)都是沉重的(de)打擊(ji)，難道就沒有(you)(you)治療方法了(le)(le)嗎?肝癌(ai)晚期怎么辦?易甘泰®釔90微球注射液讓不少(shao)人(ren)看(kan)到(dao)了(le)(le)新希望。

原發性(xing)(xing)肝(gan)(gan)癌是(shi)全(quan)球重(zhong)大健康挑戰(zhan)，其(qi)中(zhong)肝(gan)(gan)細胞(bao)癌(HCC)尤為突出，其(qi)發病(bing)率(lv)位(wei)居全(quan)球惡性(xing)(xing)腫(zhong)瘤(liu)第六位(wei)，致死(si)率(lv)位(wei)列(lie)癌癥相關死(si)亡第三位(wei)[1]。臨床數(shu)(shu)據顯(xian)示(shi)，初診(zhen)時僅(jin)少數(shu)(shu)患者(zhe)符合(he)根治(zhi)(zhi)(zhi)性(xing)(xing)治(zhi)(zhi)(zhi)療標準(如消融術(shu)、切(qie)除術(shu)和(he)肝(gan)(gan)移植術(shu))。無法接受根治(zhi)(zhi)(zhi)治(zhi)(zhi)(zhi)療的(de)(de)患者(zhe)目前主要(yao)采用免疫治(zhi)(zhi)(zhi)療、經動脈化療栓塞和(he)釔-90(Y90)選擇性(xing)(xing)內放射治(zhi)(zhi)(zhi)療等姑息性(xing)(xing)治(zhi)(zhi)(zhi)療手段[2-4]。2022版BCLC指南對選擇性(xing)(xing)內放射治(zhi)(zhi)(zhi)療(SIRT)的(de)(de)適應癥進行了嚴(yan)格限(xian)(xian)定：僅(jin)推薦用于(yu)單發腫(zhong)瘤(liu)直徑(jing)<8cm、Child-Pugh A級(ji)、美國東部(bu)腫(zhong)瘤(liu)協作組(zu)(ECOG)體(ti)(ti)能狀態評(ping)分(fen)0/1分(fen)的(de)(de)BCLC 0期和(he)A期患者(zhe)[5]。這(zhe)一限(xian)(xian)制主要(yao)基(ji)于(yu)現有III期臨床研(yan)究(jiu)結果——與索(suo)拉非(fei)尼單藥或聯合(he)方案相比，SIRT未能顯(xian)示(shi)出顯(xian)著(zhu)生存獲益[6,7]。但值得商榷的(de)(de)是(shi)，這(zhe)些研(yan)究(jiu)在(zai)設計上存在(zai)明顯(xian)局限(xian)(xian)：既未考(kao)慮(lv)個體(ti)(ti)化劑(ji)量測定的(de)(de)重(zhong)要(yao)性(xing)(xing)，也缺(que)乏系統的(de)(de)劑(ji)量學參數(shu)(shu)分(fen)析[8]。

近期(qi)，一項來(lai)自巴西的單中心回顧性研究發現：釔-90(SIRT)治(zhi)療肝(gan)癌時(shi)，當腫瘤吸(xi)收劑量>138.8Gy，患者客觀緩解率(lv)提升85%(p=0.003)。這意(yi)味著精(jing)準(zhun)劑量控制可能將(jiang)晚期(qi)肝(gan)癌的姑(gu)息治(zhi)療轉化為根治(zhi)機會。

正文

研究(jiu)納入2014年(nian)11月至2023年(nian)4月期間接受治(zhi)療(liao)的(de)(de)27例(li)(li)患者(共58個靶病灶)。通過影(ying)像軟件分(fen)析患者劑(ji)(ji)量(liang)(liang)分(fen)布特(te)征，評估治(zhi)療(liao)后臨床及(ji)影(ying)像學(xue)反應，并采用統計(ji)學(xue)方(fang)法(fa)(fa)驗證(zheng)吸收劑(ji)(ji)量(liang)(liang)與腫瘤客觀緩解的(de)(de)相關(guan)性。劑(ji)(ji)量(liang)(liang)計(ji)算方(fang)法(fa)(fa)：體(ti)表面積法(fa)(fa)(BSA)20例(li)(li)，分(fen)區(qu)法(fa)(fa)5例(li)(li)，MIRD法(fa)(fa)2例(li)(li)。

靶病灶的更高吸(xi)收劑(ji)量與改善的客觀(guan)緩(huan)解率顯(xian)著相關

表 1 客觀(guan)緩(huan)解(jie)與腫瘤(liu)體積分析(xi)

對客觀緩(huan)解、腫瘤體(ti)積和其他吸收劑(ji)量參(can)數的(de)數據進行總結(表1)，發現(xian)正常肝(gan)臟的(de)平均(jun)體(ti)積為1630.9毫(hao)升(sheng)(± 536.5)，平均(jun)劑(ji)量為27.5Gy。在研究的(de)58個病(bing)變中(zhong)，42個(72.4%)顯(xian)(xian)示(shi)了客觀緩(huan)解。該組病(bing)變的(de)平均(jun)吸收劑(ji)量為138.8Gy，而(er)未顯(xian)(xian)示(shi)客觀緩(huan)解的(de)病(bing)變吸收劑(ji)量為74.5Gy(p=0.003)。

在(zai)所有研(yan)究的(de)(de)靶病變(bian)中，達到(dao)客(ke)觀緩解與D30為(wei)(wei)165.9Gy(p=0.021)、D50為(wei)(wei)109.4Gy(p=0.001)和D70為(wei)(wei)68.8Gy(p=0.021)呈(cheng)正相關。在(zai)BCLC C分型的(de)(de)患者中，顯(xian)示客(ke)觀緩解的(de)(de)病變(bian)(19/31)平(ping)均體(ti)積為(wei)(wei)311.3毫(hao)升(無客(ke)觀緩解的(de)(de)為(wei)(wei)181.4毫(hao)升，p=0.5)，平(ping)均吸(xi)收劑量(liang)為(wei)(wei)115.9Gy，而未顯(xian)示客(ke)觀緩解的(de)(de)病變(bian)為(wei)(wei)67.2Gy(p=0.024)。

吸收病(bing)變劑量標準差的(de)(de)Pearson相關性(xing)表明(ming)，最大(da)和平均吸收劑量的(de)(de)值越高(gao)，D70、D50和D30之(zhi)間的(de)(de)變異(yi)性(xing)越大(da)(分別(bie)為R=0.513和R=0.957，p<0.001)。

圖1：基于(yu)平均劑量(左(zuo))與釔(yi)90攝取量(右)區分客觀緩解效(xiao)能

通過ROC曲(qu)線對平均(jun)使(shi)用(yong)劑量、D30、D50和D70參數(shu)的(de)客觀緩解效能進行(xing)評(ping)估(圖1、表(biao)(biao)2)。結(jie)果顯示，所(suo)有劑量學參數(shu)的(de)曲(qu)線下面積(AUC)均(jun)大于(yu)0.7，其中(zhong)D30的(de)AUC最高(0.734)，臨界(jie)值(zhi)為71Gy，敏感性(xing)(xing)為76.2%，特(te)異性(xing)(xing)為56.2%。平均(jun)劑量的(de)AUC為0.707，臨界(jie)值(zhi)為89.5Gy，敏感性(xing)(xing)為61.9%，特(te)異性(xing)(xing)為68.7%。這些(xie)數(shu)據表(biao)(biao)明(ming)，達到(dao)更高劑量閾值(zhi)與更佳(jia)臨床(chuang)結(jie)局相關(guan)，證(zheng)實劑量-反應(ying)關(guan)系對優化治(zhi)療方案(an)具(ju)有關(guan)鍵(jian)意義。

表(biao)2：基于平均劑(ji)量和Y90攝取的客觀緩(huan)解(jie)效能分析。

以(yi)往多項(xiang)(xiang)研究(jiu)發(fa)現，釔90微(wei)球的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)劑量(liang)(liang)具(ju)有關鍵影響。2012年的(de)(de)(de)一項(xiang)(xiang)研究(jiu)發(fa)現，接受(shou)90Y SPECT/CT劑量(liang)(liang)評估并(bing)超過(guo)91Gy的(de)(de)(de)患者(zhe)，都符合RECIST標(biao)(biao)準，顯示出(chu)較(jiao)好的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)反應(ying)[9,10]。一項(xiang)(xiang)研究(jiu)通過(guo)AUC劑量(liang)(liang)-體積(ji)直方圖對(dui)樹脂微(wei)球的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)閾值(zhi)進行分析(xi)，確定了(le)61Gy的(de)(de)(de)閾值(zhi)用于預測腫(zhong)瘤(liu)(liu)控制，具(ju)有較(jiao)高(gao)的(de)(de)(de)特異(yi)性(xing)和敏感性(xing)[11]。基(ji)于SARAH試驗(yan)的(de)(de)(de)數據(ju)分析(xi)發(fa)現，腫(zhong)瘤(liu)(liu)吸(xi)收(shou)劑量(liang)(liang)超過(guo)100Gy的(de)(de)(de)患者(zhe)疾病控制率較(jiao)高(gao)，且生存期顯著延長[12]。還有研究(jiu)提出(chu)，SIRT治(zhi)療(liao)時(shi)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)吸(xi)收(shou)劑量(liang)(liang)應(ying)保持在100到(dao)120Gy之(zhi)間(jian)，而肝臟的(de)(de)(de)標(biao)(biao)準劑量(liang)(liang)應(ying)低于40Gy[13]。

近年來，個性(xing)化劑量(liang)(liang)(liang)學(xue)逐漸成為(wei)肝(gan)癌治療的(de)(de)(de)趨勢，特(te)別是(shi)在樹脂微球(qiu)(qiu)治療中。研(yan)究顯(xian)(xian)示(shi)，增加腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)吸收(shou)劑量(liang)(liang)(liang)能(neng)顯(xian)(xian)著改善治療效(xiao)果且不(bu)增加安(an)全風險[14]。一項關(guan)(guan)(guan)于Y90治療的(de)(de)(de)國際(ji)專家建(jian)議(yi)文(wen)件提(ti)出，個性(xing)化劑量(liang)(liang)(liang)學(xue)模型是(shi)治療成功的(de)(de)(de)關(guan)(guan)(guan)鍵，建(jian)議(yi)非腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)性(xing)質(zhi)的(de)(de)(de)肝(gan)臟區域的(de)(de)(de)平均吸收(shou)劑量(liang)(liang)(liang)應(ying)≤40Gy，而腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)最小治療劑量(liang)(liang)(liang)應(ying)為(wei)100-120Gy [15]。研(yan)究顯(xian)(xian)示(shi)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)治療的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)(liang)學(xue)閾值不(bu)僅依賴于劑量(liang)(liang)(liang)本身，還與(yu)治療過程(cheng)中微球(qiu)(qiu)的(de)(de)(de)分布和腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)異質(zhi)性(xing)密切相(xiang)關(guan)(guan)(guan)。在接受大于120Gy治療的(de)(de)(de)病(bing)(bing)變(bian)中，mRECIST反(fan)應(ying)與(yu)生存期之間的(de)(de)(de)關(guan)(guan)(guan)系更(geng)為(wei)顯(xian)(xian)著，提(ti)示(shi)更(geng)高的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)(liang)可能(neng)帶來更(geng)長的(de)(de)(de)無進(jin)展生存期[16]。之后(hou)的(de)(de)(de)研(yan)究進(jin)一步(bu)確認，樹脂微球(qiu)(qiu)的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)(liang)閾值與(yu)治療反(fan)應(ying)呈現顯(xian)(xian)著的(de)(de)(de)關(guan)(guan)(guan)聯，高劑量(liang)(liang)(liang)治療能(neng)夠顯(xian)(xian)著提(ti)高完全反(fan)應(ying)率(lv)和敏感性(xing)[17]。但(dan)值得注意的(de)(de)(de)是(shi)，雖然這些劑量(liang)(liang)(liang)閾值有一定的(de)(de)(de)普遍性(xing)，但(dan)仍(reng)受腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)大小、壞死程(cheng)度以及(ji)栓塞技(ji)術(shu)等因素的(de)(de)(de)影(ying)響，因此(ci)，每個病(bing)(bing)例的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)(liang)學(xue)參數需要根據具體情況進(jin)行(xing)個性(xing)化調(diao)整。

最新研究(jiu)為SIRT的精準(zhun)應(ying)用(yong)提供(gong)了新證據。研究(jiu)發(fa)現(xian)，與傳(chuan)統標準(zhun)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)相(xiang)比，個體化劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)方案可顯著提高HCC患(huan)者的治(zhi)療應(ying)答率。疾病控(kong)(kong)制(zhi)組(zu)患(huan)者的腫(zhong)(zhong)瘤吸(xi)收(shou)(shou)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)顯著高于疾病進展組(zu)。此(ci)外，在確保腫(zhong)(zhong)瘤應(ying)答劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(TR)的同時，通過精確控(kong)(kong)制(zhi)正(zheng)常肝(gan)組(zu)織受照(zhao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)，可有效(xiao)保護健康(kang)肝(gan)實質免受放射性(xing)損傷[12,18]。這些發(fa)現(xian)促使全球介入治(zhi)療學界加強了對(dui)放射栓塞(sai)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)學的深入研究(jiu)，日(ri)益認(ren)識到量(liang)化吸(xi)收(shou)(shou)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)及其與腫(zhong)(zhong)瘤應(ying)答、生存改善相(xiang)關(guan)性(xing)對(dui)個體化治(zhi)療的重(zhong)要性(xing)。建立(li)基于特定人(ren)群參數的劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)閾值標準(zhun)，對(dui)改變(bian)現(xian)有治(zhi)療范式具有重(zhong)大(da)意義。

本研(yan)究深入探討了(le)釔(yi)90微(wei)球(qiu)選擇性(xing)(xing)內放射(she)治(zhi)(zhi)療(liao)(SIRT)在肝細胞癌(HCC)患者中的劑量(liang)學反應。通過對不同患者特(te)征和(he)肝臟疾病程度的分析，為現(xian)有(you)治(zhi)(zhi)療(liao)方案提供(gong)了(le)基于(yu)劑量(liang)的個性(xing)(xing)化治(zhi)(zhi)療(liao)建議，并對疾病控制和(he)治(zhi)(zhi)療(liao)反應做(zuo)出了(le)預測。研(yan)究還特(te)別關(guan)注了(le)劑量(liang)學參數與客(ke)觀(guan)(guan)緩(huan)解的關(guan)系，發現(xian)在接受(shou)釔(yi)90微(wei)球(qiu)的患者中，高吸收劑量(liang)通常與更高的治(zhi)(zhi)療(liao)反應率相(xiang)關(guan)。研(yan)究表明，D30、D50、D70等(deng)劑量(liang)學指(zhi)標(biao)與客(ke)觀(guan)(guan)緩(huan)解呈正相(xiang)關(guan)，強調在治(zhi)(zhi)療(liao)計(ji)劃(hua)中精準計(ji)算(suan)劑量(liang)的重要性(xing)(xing)。此外，腫瘤的異(yi)質性(xing)(xing)及微(wei)球(qiu)分布對治(zhi)(zhi)療(liao)效果具有(you)重要影響(xiang)，因此，在制定(ding)治(zhi)(zhi)療(liao)方案時，必須考慮這些因素。

隨著釔90微球技術的提升(sheng)和(he)相關(guan)研究(jiu)的開展，劑量(liang)學數據不斷擴(kuo)充。通過(guo)劑量(liang)-反應(ying)分析(xi)可以發(fa)(fa)現，個性(xing)(xing)化治療(liao)在肝(gan)(gan)細(xi)胞癌(ai)治療(liao)中具有(you)重要(yao)(yao)作用。研究(jiu)強調了(le)樹脂微球SIRT治療(liao)肝(gan)(gan)細(xi)胞癌(ai)時個體化劑量(liang)測定(ding)(ding)的重要(yao)(yao)性(xing)(xing)。通過(guo)量(liang)化吸收劑量(liang)并明確其(qi)與腫瘤反應(ying)的關(guan)系(xi)，可制定(ding)(ding)精準治療(liao)策略以提升(sheng)療(liao)效，甚至可能將(jiang)姑(gu)息治療(liao)轉化為根治性(xing)(xing)治療(liao)。這些發(fa)(fa)現為劑量(liang)調整提供了(le)重要(yao)(yao)依據，并凸顯了(le)該領域進一(yi)步研究(jiu)的必要(yao)(yao)性(xing)(xing)。

未來(lai)的(de)研究可以結合(he)新的(de)生(sheng)物標志物，如分子譜和(he)組織病理(li)學分級，進一步(bu)細化(hua)個性化(hua)治療方案，并為(wei)每位患者(zhe)設定不同的(de)劑量學閾值。這些努力將為(wei)個體化(hua)治療提供(gong)理(li)論依據，并有助于推動該領域(yu)的(de)進一步(bu)發展。

肝癌(ai)晚期怎么辦?在面對肝癌(ai)晚期，患者(zhe)與家屬一(yi)定不(bu)要輕易放棄，現在醫學(xue)在不(bu)斷進步，更(geng)新的(de)(de)治療手段，像易甘泰®釔90微球(qiu)注(zhu)射液已經在臨床上取得了(le)一(yi)定的(de)(de)成績(ji)，因此多一(yi)絲希望(wang)，保持良好的(de)(de)心態(tai)面對肝癌(ai)。

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