上海2025年7月22日 /美(mei)通社/ -- 從司美(mei)格魯肽掀起(qi)的(de)(de)"風暴"到MK-0616的(de)(de)三環肽突破，藥(yao)物正在重新定義生(sheng)物醫藥(yao)的(de)(de)邊界。當一個60多(duo)個的(de)(de)分子可(ke)以同時(shi)靶(ba)向4個靶(ba)點(dian)，當AI算法能夠精準預測成環策略(lve)的(de)(de)可(ke)行性(xing)......這不僅(jin)僅(jin)是技(ji)術的(de)(de)進步，更是一場關于(yu)未來藥(yao)物設計的(de)(de)變(bian)局(ju)。

維亞生物作為這場變局的見證者和推動者，提供從篩選到PCC的一體化研發服務。在最新推出的維亞醫藥觀系列之《深度對話丨設計與AI的創新路徑探析》直播中，維亞剖(pou)析了多(duo)個(ge)突(tu)破性案例背(bei)后(hou)的技術密碼，并結合自(zi)身成功實踐，為業(ye)界同(tong)仁提供(gong)獨家的創新視角(jiao)。錯過本期(qi)直播的朋(peng)友，可以關(guan)注維亞(ya)生物「視頻(pin)號」觀看(kan)精彩回放。

長效化、多靶點設計的新趨勢

藥物正朝(chao)著長效化(hua)和(he)多靶(ba)點方(fang)向(xiang)發展，這一趨勢在最新的(de)研發中表現(xian)得尤為(wei)(wei)明顯。雖(sui)然(ran)司美格(ge)魯肽取得了巨大成功，但研究人員也發現(xian)了一個問題——在減肥過(guo)程中肌肉流失(shi)比例(li)約40%，高于正常節食鍛(duan)煉的(de)25%。這種非(fei)組織的(de)流失(shi)對老年(nian)人影響更(geng)大，因為(wei)(wei)肌肉一旦流失(shi)很難補回(hui)來。

為(wei)(wei)了(le)解決(jue)這個(ge)問題(ti)，研發人員投入大量精力(li)探索Amylin和Calcitonin靶(ba)點(dian)。由(you)于這些靶(ba)點(dian)都具(ju)有(you)α螺旋結構，為(wei)(wei)連(lian)(lian)(lian)用設(she)(she)計提供了(le)可能。通過(guo)將(jiang)GLP-1和Amylin通過(guo)連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)子（Linker）相連(lian)(lian)(lian)，再連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)半衰期延(yan)長基團，可形成約60個(ge)氨基酸的(de)雙重(zhong)(zhong)激(ji)動(dong)劑。更進一(yi)步，2024年(nian)Pep2Tango公司(si)發表專利，將(jiang)兩(liang)邊都做成雙重(zhong)(zhong)激(ji)動(dong)劑再連(lian)(lian)(lian)接(jie)(jie)，實現了(le)同時靶(ba)向(xiang)4個(ge)靶(ba)點(dian)的(de)多(duo)重(zhong)(zhong)激(ji)動(dong)劑設(she)(she)計。

穩定性大作戰

藥(yao)物最大的挑(tiao)戰(zhan)在于(yu)穩(wen)定性(xing)問題——由于(yu)分(fen)子量較小，容(rong)(rong)易(yi)被(bei)腎臟(zang)代謝清除，同時(shi)穩(wen)定性(xing)差，容(rong)(rong)易(yi)被(bei)體內各種分(fen)解。天(tian)然的GLP-1半衰期(qi)只有幾(ji)分(fen)鐘，根(gen)本無法直(zhi)接(jie)成藥(yao)。

突(tu)破來自于(yu)巧妙的(de)化(hua)學修飾策略。利拉魯(lu)(lu)肽的(de)研發人員在原肽基礎上(shang)增(zeng)加了一個含C16脂肪鏈的(de)側(ce)鏈，這個側(ce)鏈可以(yi)與血清中的(de)白蛋(dan)白進(jin)(jin)行(xing)可逆(ni)結(jie)合(he)。通過與大(da)分子(zi)白蛋(dan)白結(jie)合(he)，大(da)大(da)延長了半衰期，實(shi)現了每日給(gei)藥(yao)一次的(de)目標。司美格魯(lu)(lu)肽在此基礎上(shang)進(jin)(jin)一步優(you)化(hua)，不(bu)僅保留了這種策略，還增(zeng)加了一些(xie)標簽序列的(de)改(gai)進(jin)(jin)，提高了穩定性和親和力(li)。

為了解(jie)決這些根本性的(de)(de)穩定性問題，業界開發了多種創新的(de)(de)解(jie)決方案。比如(ru)，非(fei)天然氨基酸(suan)的(de)(de)應用。維亞生物(wu)小分子團(tuan)隊(dui)擁有(you)可選(xuan)擇的(de)(de)氨基酸(suan)資源，同時計(ji)算團(tuan)隊(dui)建立(li)了非(fei)天然氨基酸(suan)庫，主要(yao)由(you)兩部分組成(cheng)：一部分是基于天然氨基酸(suan)衍(yan)生的(de)(de)結構，占據類似的(de)(de)化學空間但具有(you)更強(qiang)的(de)(de)化學多樣性；另一部分則是從FDA批準藥物(wu)中(zhong)提(ti)取的(de)(de)非(fei)天然氨基酸(suan)結構，大概有(you)100多個。

這些非天然氨基酸(suan)(suan)經過完全的參(can)數(shu)化處理，在(zai)日(ri)常設(she)計(ji)中可(ke)以像天然氨基酸(suan)(suan)一樣(yang)使用(yong)，甚(shen)至(zhi)在(zai)分(fen)子動(dong)力(li)(li)學模擬中也有完整(zheng)的力(li)(li)場參(can)數(shu)支持(chi)，可(ke)以直接進行分(fen)子動(dong)力(li)(li)學采樣(yang)和親和力(li)(li)評估。此外，維(wei)亞還(huan)擁有960個(ge)片段化合物(wu)庫，不僅用(yong)于晶體(ti)浸泡實驗，還(huan)可(ke)以作為尋(xun)找生物(wu)電(dian)子等(deng)排體(ti)的重(zhong)要資源。

針對主鏈(lian)，計算團隊也有一系列改(gai)造(zao)的(de)方法，包(bao)括氮甲基化(hua)和(he)對天然肽鍵的(de)雜環(huan)引入等(deng)。

"AI+"環肽合成策略

在解決穩(wen)定(ding)性(xing)(xing)問(wen)題的眾多(duo)策略(lve)中，環(huan)肽技術展現出了獨特的優勢。相(xiang)比(bi)線(xian)性(xing)(xing)肽，環(huan)肽不僅穩(wen)定(ding)性(xing)(xing)更好(hao)，親和力也更強，透膜性(xing)(xing)也更佳。維亞生物在環(huan)肽合成方面積累了豐(feng)富經驗，已(yi)合成超過3000條，其中環(huan)肽占80%以上。

維亞生物具(ju)備多種成環(huan)化學策略，其(qi)中二硫鍵(jian)成環(huan)是最常見的(de)(de)方(fang)式。基于巰(qiu)基的(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)包(bao)括(kuo)(kuo)二硫鍵(jian)、巰(qiu)醚鍵(jian)、變巰(qiu)醚鍵(jian)、雜環(huan)的(de)(de)SNAr反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)、甲巰(qiu)咪唑反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)，以及雙鍵(jian)的(de)(de)邁克爾(er)加(jia)成反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)。此外，酰胺鍵(jian)成環(huan)（包(bao)括(kuo)(kuo)首尾相(xiang)連和側(ce)鏈成環(huan)）、Click化學反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)、烯烴復分解反(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)等(deng)也被廣泛應(ying)(ying)(ying)用(yong)。

雙(shuang)環肽的合成更具挑戰性，不同(tong)環化類型的組合形成復雜的雙(shuang)環結構(gou)。在合成過程中，即使(shi)是簡(jian)單的二(er)硫鍵環肽，也(ye)可能出現氨基酸消(xiao)旋等技術(shu)問題(ti)，需(xu)要(yao)采用特殊的偶聯方式來抑制消(xiao)旋，確保產品質量。

更重要(yao)的是，維亞計(ji)算(suan)與實驗實現了很好(hao)的聯動。以(yi)(yi)二硫(liu)鍵(jian)成(cheng)(cheng)(cheng)環為例，計(ji)算(suan)團(tuan)隊會在(zai)氨(an)(an)(an)基酸(suan)(suan)上(shang)進(jin)行(xing)半胱氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)突變，并進(jin)行(xing)分子(zi)動力學采(cai)樣(yang)，觀察這兩個(ge)突變位點在(zai)構象空間中的距(ju)離和角(jiao)度(du)關系以(yi)(yi)及主要(yao)分布(bu)。有(you)了這些信(xin)息，就(jiu)可以(yi)(yi)與已有(you)的成(cheng)(cheng)(cheng)環方式進(jin)行(xing)匹配，找到最適(shi)合的成(cheng)(cheng)(cheng)環策(ce)略。這種方法(fa)同樣(yang)適(shi)用于其他類(lei)型的成(cheng)(cheng)(cheng)環反應，只需要(yao)將(jiang)突變的氨(an)(an)(an)基酸(suan)(suan)換成(cheng)(cheng)(cheng)丙(bing)氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)或帶有(you)特定側(ce)鏈的氨(an)(an)(an)基酸(suan)(suan)即可。

對于更復雜的情況，比如從頭(tou)設計環(huan)肽時，可以(yi)使用(yong)Rosetta-KIC（Kinetic Loop Modeling）等經典方法來(lai)(lai)找出(chu)缺失的氨基酸。找到(dao)候選序列后，還需要進行(xing)進一步(bu)的結構優化(hua)，包(bao)括在非結合(he)的溶液(ye)環(huan)境中進行(xing)采樣(yang)，計算(suan)應變能(neng)（strain energy）來(lai)(lai)評估成環(huan)的難易程度。

維亞(ya)計算團隊會比(bi)較(jiao)未結合狀態與(yu)復(fu)合物(wu)結構(gou)的(de)構(gou)象(xiang)相似(si)性，確(que)保(bao)最終(zhong)的(de)環肽盡可能(neng)接近生物(wu)活性構(gou)象(xiang)。這(zhe)種對構(gou)象(xiang)差異的(de)關(guan)(guan)注，能(neng)夠最大程度地降低熵(shang)懲罰，從而提(ti)高(gao)的(de)親和力和其他關(guan)(guan)鍵性質。

MK-0616設計精髓——結構驅動的藥化設計

MK-0616作為靶向PCSK9的口服藥物，走在了藥物設計的前沿。PCSK9對于維亞來說是一個很熟悉的靶點：曾深度(du)參與PCSK9小分(fen)子的藥(yao)物研(yan)發，目前該(gai)項目已(yi)經進(jin)入到三期階段。

MK-0616最初是從mRNA篩(shai)選(xuan)中得到的單環環肽，后(hou)來(lai)(lai)研發人員(yuan)將(jiang)其改造成(cheng)三(san)環肽，親和力有了顯著提高(gao)。從合(he)成(cheng)化學(xue)角度來(lai)(lai)看(kan)，這個分子的合(he)成(cheng)難度極高(gao)，該(gai)全(quan)合(he)成(cheng)工(gong)作(zuo)于2025年發表(biao)在JACS上(shang)。

從復合(he)物(wu)(wu)結(jie)(jie)構來看，加入第三個(ge)環(huan)后的(de)晶體結(jie)(jie)構與(yu)只有兩個(ge)環(huan)時的(de)結(jie)(jie)構幾(ji)乎(hu)完全(quan)(quan)重疊，疊合(he)得非(fei)常好。這展現了結(jie)(jie)構生物(wu)(wu)學(xue)與(yu)藥物(wu)(wu)化學(xue)的(de)完美融合(he)。而維亞生物(wu)(wu)自成立起就(jiu)深耕布局這一領域，幫助全(quan)(quan)球數(shu)千家客戶攻克結(jie)(jie)構生物(wu)(wu)學(xue)世界級(ji)難題。截至2024年12月31日(ri)，公司已向全(quan)(quan)球客戶交付超過82,000+例蛋(dan)白結(jie)(jie)構，研究的(de)藥物(wu)(wu)靶標數(shu)量累計突破(po)2,000個(ge)，穩居全(quan)(quan)球蛋(dan)白結(jie)(jie)構解析的(de)制高點前列。

維亞生物的探索路徑

篩選技術的多樣化發展

隨著藥(yao)物(wu)研發(fa)的(de)不(bu)斷發(fa)展(zhan)，研發(fa)手段(duan)也在不(bu)斷進步。從實驗(yan)上來看，傳統的(de)方法有(you)噬(shi)菌體展(zhan)示肽庫(ku)，這個維(wei)亞就(jiu)有(you)。另外(wai)，mRNA展(zhan)示技(ji)術因為可(ke)以包(bao)含天(tian)然和非天(tian)然氨基酸，在環肽庫(ku)篩選中(zhong)應用越來越廣(guang)泛。還有(you)一個比較有(you)特(te)色的(de)是DEL環肽庫(ku)。

維亞生(sheng)物建立了多(duo)代DEL環(huan)(huan)肽(tai)庫(ku)：第一代由三(san)個building blocks和(he)Click化(hua)學(xue)關環(huan)(huan)反應組成，環(huan)(huan)肽(tai)長度(du)在4-17個氨基酸范(fan)圍內；升級版的DEL環(huan)(huan)肽(tai)庫(ku)包含四個building blocks和(he)多(duo)種關環(huan)(huan)反應，單環(huan)(huan)分(fen)子庫(ku)達(da)到5000億個化(hua)合(he)物，雙環(huan)(huan)分(fen)子庫(ku)也有500多(duo)億個化(hua)合(he)物。

在(zai)設(she)計(ji)(ji)這(zhe)些(xie)化(hua)合物庫時(shi)，團隊特別注重關環(huan)反應的(de)(de)(de)產率(lv)選擇，以確保DNA篩選的(de)(de)(de)成功率(lv)。另(ling)外，計(ji)(ji)算與DEL的(de)(de)(de)聯動，還(huan)包(bao)括從(cong)前期(qi)(qi)building blocks的(de)(de)(de)選取(qu)（這(zhe)本身就體現了(le)與靶點相關的(de)(de)(de)依賴性(xing)）到后(hou)期(qi)(qi)進一步(bu)苗頭化(hua)合物的(de)(de)(de)富集分析，都需要高精度的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算支持(chi)，從(cong)而為后(hou)續的(de)(de)(de)化(hua)合物改造和設(she)計(ji)(ji)提供了(le)堅實的(de)(de)(de)基礎(chu)。

從頭設計的AI新思路

除了篩選以外，維亞計算(suan)團隊(dui)還(huan)擁有(you)一(yi)整套從頭(tou)(tou)設計的(de)方法，主要(yao)分為(wei)三類：基于-蛋白質相互作(zuo)用(yong)（PPI）的(de)設計、以抗(kang)體為(wei)起點的(de)設計，以及完全基于AI的(de)從頭(tou)(tou)生成。

環肽作為PPI干擾劑具有獨特優勢，以臨床三期的JNJ-2113為例，維亞通過復合(he)物結構建模發現(xian)，其結合(he)的片段(duan)與原IL-23 P19蛋白在相(xiang)同位(wei)置具(ju)有顯(xian)著相(xiang)似性，特別是(shi)保守的色氨(an)酸（Tryptophan）結構占(zhan)據了(le)相(xiang)似的位(wei)置。有趣的是(shi)，這個最初(chu)也是(shi)通過噬菌體展示篩選(xuan)得到(dao)的，呈現(xian)出一(yi)種殊途同歸的效果(guo)。

類似的是，以抗體為起點的設計，也涉及到了PPI，本身具有很強的改造空間。維(wei)亞可以將單抗(kang)切割為VHH，VHH可以進一步減小做成環(huan)肽。

還(huan)(huan)有一種(zhong)完全(quan)的(de)從頭生成方(fang)式。這種(zhong)方(fang)法(fa)只(zhi)需要靶蛋白的(de)結構(gou)信息，做全(quan)新的(de)設計。這些方(fang)法(fa)可以非常靈活地使用，而且后期還(huan)(huan)可以與藥(yao)物化(hua)(hua)學(xue)團隊深度合(he)作，在藥(yao)化(hua)(hua)層(ceng)面(mian)進行進一步的(de)優(you)化(hua)(hua)。

研發的無限可能

從(cong)傳統的線性肽到復(fu)雜(za)的多環結構，從(cong)單一(yi)靶(ba)點(dian)到多靶(ba)點(dian)協同，從(cong)實驗(yan)室篩選到AI驅動的從(cong)頭設計，每一(yi)個突破都在(zai)推動著這(zhe)個領域向(xiang)前發展。這(zhe)場由技術驅動的浪潮(chao)才剛(gang)剛(gang)開始，而(er)維亞生物(wu)將繼續站在(zai)這(zhe)場浪潮(chao)的前沿(yan)，與(yu)全球合作(zuo)伙伴一(yi)道，探(tan)索(suo)藥(yao)物(wu)的無限(xian)可(ke)能。

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