蘇州2025年8月(yue)21日 /美通社/ -- 2025年7月，由博瑞醫藥聯合AI藥物設計平臺予路乾行共同開發的候選藥物BGM1812，正式發表于國際藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。作為一款AMY3R與CTR的雙重激動劑，BGM1812在動物模型中不僅展現出顯著的控制效果，更在長期給藥下保持了良好的瘦體重指標，體現出"減脂不減肌"的藥效特征。^[1]

JMC期刊(kan)發布

在持(chi)續擴張(zhang)的(de)減重藥物(wu)(wu)市場中，如何在有效減少(shao)體脂的(de)同時，避免(mian)瘦體重流失(shi)，已(yi)成為新一代代謝(xie)干預藥物(wu)(wu)設計的(de)關鍵(jian)目標。

面向真實的減重需求

隨著(zhu)肥(fei)胖(pang)相關疾病(bing)負擔持續加(jia)重，全(quan)(quan)球范(fan)圍(wei)內對安全(quan)(quan)、有效的體重控制藥(yao)物提出了更(geng)高要求。根據世界衛生組織（WHO）數據，2022年，有25億年齡在(zai)18歲(sui)及以上的超重，其中包括超過8.9億患有肥(fei)胖(pang)癥。

近年來，GLP-1類藥物(wu)在減(jian)(jian)重領域的快速發展極(ji)大推動了(le)市(shi)(shi)場(chang)擴(kuo)容。國際投行巨頭(tou)摩根士丹利（Morgan Stanley）在其(qi)報(bao)告中(zhong)指出，全球減(jian)(jian)重藥物(wu)市(shi)(shi)場(chang)預計將于2035年達到1500億美元(yuan)規(gui)模。

在GLP-1類藥物帶動全(quan)球減(jian)重(zhong)藥物市場快速增長的(de)(de)同(tong)時，其廣泛使用中也逐漸(jian)暴露(lu)出一個不可忽視(shi)的(de)(de)風險：顯著(zhu)的(de)(de)瘦(shou)體重(zhong)下降(jiang)。

因此，目前市場已逐(zhu)步形成行業共識：真正(zheng)具有長期治療價值的減重藥物，不應僅(jin)僅(jin)關注"體重下降"，而要實現(xian)減少與肌肉保留的動態平衡(heng)。

如何在實現有效(xiao)體重(zhong)(zhong)管理的(de)同時，保留肌肉質量、維持代謝穩定性，成為(wei)當前減重(zhong)(zhong)藥物設計(ji)中的(de)關鍵挑戰(zhan)。BGM1812，正(zheng)是在這一問題(ti)導向下提出(chu)的(de)解(jie)決方(fang)案。

實驗結果顯示多維藥效優勢

BGM1812是在(zai)(zai)AI輔助分(fen)(fen)子(zi)篩(shai)選與(yu)分(fen)(fen)子(zi)動力學模擬(ni)指導下設計的一(yi)種新型雙(shuang)靶點分(fen)(fen)子(zi)。予路(lu)乾行(xing)研究團隊首先以Petrelintide為基(ji)礎(chu)，采用(yong)分(fen)(fen)子(zi)動力學方法，發現其(qi)(qi)Ile(Me)24突變為Gly(Me)24后可形成(cheng)BGM1802，進而顯(xian)著提升抗(kang)聚集傾向(xiang)。模擬(ni)結(jie)果進一(yi)步揭示(shi)，BGM1802在(zai)(zai)AMY3R與(yu)CTR的結(jie)合(he)位(wei)點中，其(qi)(qi)L12、F15、L16三(san)聯疏水(shui)殘(can)基(ji)與(yu)受體內疏水(shui)殘(can)基(ji)可共(gong)同構(gou)建"疏水(shui)籠"結(jie)構(gou)，增強受體配體復合(he)物(wu)的穩定性，并促進受體激(ji)活。

基于這一(yi)疏(shu)水(shui)籠機制，研究團隊借助分(fen)子(zi)動力(li)學(xue)模擬與AI自(zi)由能打分(fen)方法，對L12和(he)F15殘基進行了α?碳甲基化(hua)修飾，成(cheng)功設(she)計出新一(yi)代分(fen)子(zi)BGM1812和(he)BGM1813，進一(yi)步(bu)強化(hua)與受體(ti)的(de)疏(shu)水(shui)相互作用。

這一設計策(ce)略(lve)也在(zai)后續實驗(yan)中得到了(le)充分驗(yan)證：

• 體外cAMP激活實驗顯示，BGM1812在AMY3R的EC??由1.126 nM降至0.627 nM，在CTR的EC??由4.995 nM降至2.270 nM，激動效價提升約50%。
• 藥代動力學實驗中，大鼠單次皮射（1 mg/kg）后，BGM1812在36小時內展現出更高的初期血藥濃度，雖然整體AUC與半衰期（t?/?）與Petrelintide相當，但在早期暴露量上具有明顯優勢。
• 長期給藥的DIO大鼠模型實驗證明，在每3天注射一次、連續10次的給藥方案下，BGM1812（0.04 mg/kg）帶來了更顯著的體重下降效果，且在脂肪減少的同時，更好地保留了瘦體重，具備"減脂不減肌"的代謝調節潛力。

分子(zi)動力(li)學模(mo)擬中的穩定(ding)構(gou)象(xiang)

服務于多靶點設計的實際需求

在BGM1812項目(mu)中，予(yu)路乾行提(ti)供了從靶點建(jian)(jian)模、構象(xiang)預測、能量評價到結構優(you)化的全(quan)過程建(jian)(jian)模支持。該(gai)平(ping)臺基(ji)于(yu)多尺(chi)度分子動力(li)學(xue)模擬與(yu)(yu)AI算(suan)法融合(he)的核心框架，能夠在項目(mu)早期識別(bie)結合(he)機制關(guan)鍵殘基(ji)、提(ti)出優(you)化建(jian)(jian)議，并(bing)輔助完(wan)成成藥性(xing)評估(gu)與(yu)(yu)候(hou)選結構篩選。

BGM1812的(de)(de)成(cheng)(cheng)功發表(biao)，是博(bo)瑞(rui)醫藥(yao)與予路(lu)乾行基于機制共識和臨床問題導(dao)向開展深度協同的(de)(de)又一(yi)成(cheng)(cheng)果(guo)。對于平臺方(fang)而(er)言，這不(bu)僅是一(yi)次結構優化能力的(de)(de)驗證(zheng)，更是AI藥(yao)物設計在(zai)多靶點代謝干(gan)預方(fang)向上的(de)(de)落地案例。

[1] 參考文獻：Zong L, Zhang Z, Li X, Jia J, Jiang X, Wang Z, Liu W, Shen X, Feng X, Huang Y, Ding H, Song Y, Zheng Z, Yuan J, Li H. Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment. J Med Chem. 2025 Jul 3. .

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